Het Beslissende Kwartier
AlphaFold: de code van het leven en het eiwitvouwen (2020)
Historisch moment: 30 november 2020
https://hetbeslissendekwartier.nl/afleveringen/de-code-van-het-leven.html

Transcript (op basis van het script)
Deze leesversie is gebaseerd op het afleveringsscript. De tekst is niet woordelijk gecontroleerd tegen de uiteindelijke audio. Regieaanwijzingen en productienotities zijn weggelaten.

Duizenden computerschermen. Honderden wetenschappers. Eén virtuele conferentiezaal die de hele wereld omspant. Het is dertig november tweeduizendtwintig, rond het middaguur aan de Amerikaanse oostkust.  In laboratoria van Cambridge tot Californië, van Tokio tot Tübingen, staren biologen naar dezelfde livestream. Naar dezelfde grafiek. Naar hetzelfde onmogelijke getal. Tweeënnegentig komma vier. Een score die niet zou moeten bestaan. Een score die vijftig jaar wetenschappelijke strijd in één klap beslecht. Ergens in Londen, in het hoofdkwartier van DeepMind, slaat een team van programmeurs en biologen elkaar op de schouders. Ze weten het al. De jury van de meest prestigieuze competitie in de structurele biologie heeft zojuist bevestigd wat zij al weken vermoeden. Hun kunstmatige intelligentie, AlphaFold, heeft zojuist een van de oudste raadsels van de biologie gekraakt. Het raadsel van het eiwitvouwen. Dit is Het Beslissende Kwartier. De vijftien minuten waarin een computer leerde denken als de natuur.

Om dit moment te begrijpen, moeten we terug naar het begin. Naar de vraag die generaties wetenschappers wakker heeft gehouden. Eiwitten zijn de werkpaarden van het leven. Ze bouwen spieren, verteren voedsel, bestrijden infecties, transporteren zuurstof. Zonder eiwitten geen leven. En elk eiwit begint als een simpele keten. Een snoer van aminozuren, als kralen aan een ketting. Maar dan gebeurt er iets magisch. Die keten vouwt zich op. In milliseconden kronkelt en draait de ketting tot een unieke driedimensionale vorm. Een vorm die bepaalt wat het eiwit doet. Een verkeerd gevouwen eiwit kan Alzheimer veroorzaken, of Parkinson, of kanker. Begrijp de vouwing, en je begrijpt ziekte. Begrijp de vouwing, en je kunt geneesmiddelen ontwerpen. Maar hoe voorspel je die vouwing? Het aantal mogelijke configuraties is astronomisch groot, te veel om ooit uit te proberen. Een computer die elke mogelijkheid uitprobeert, zou langer nodig hebben dan het universum oud is.

In negentientweeënzeventig postuleert de Amerikaanse biochemicus Christian Anfinsen een baanbrekend idee, waarvoor hij datzelfde jaar de Nobelprijs voor Scheikunde ontvangt. Zijn stelling: de vouwing van een eiwit wordt volledig bepaald door de volgorde van zijn aminozuren. De informatie zit in de sequentie. Maar hoe je van sequentie naar structuur komt, blijft een mysterie. Wetenschappers proberen het. Met röntgenkristallografie, een techniek waarbij eiwitten worden gekristalliseerd en doorgelicht. Het duurt maanden, soms jaren, om één enkele structuur te ontrafelen. Het menselijk lichaam alleen al bevat duizenden verschillende eiwitten. In negentienvierennegentig richten John Moult en Krzysztof Fidelis de CASP-competitie op. De Critical Assessment of protein Structure Prediction. Elke twee jaar krijgen teams over de hele wereld eiwitsequenties waarvan de structuur net is bepaald, maar nog niet gepubliceerd. Blinde tests. De beste voorspellers winnen. Decennialang blijven de scores matig. Tot DeepMind zich ermee bemoeit.

In het hoofdkwartier van DeepMind in Londen weten Demis Hassabis en John Jumper die dag wat er komen gaat. Hassabis is vierenveertig jaar oud, een voormalig schaakwonderkind dat zijn bedrijf in tweeduizendveertien aan Google verkocht. Jumper is vijfendertig, hoofdwetenschapper van het AlphaFold-team bij DeepMind. Samen leiden ze een team dat twee jaar lang aan AlphaFold heeft gewerkt. In tweeduizendachttien, bij CASP13, won hun eerste versie al de competitie. Maar de voorsprong was bescheiden. De scores waren niet goed genoeg om van een doorbraak te spreken. Dus gooiden ze het roer om. AlphaFold 2 is een compleet nieuw systeem. Een neuraal netwerk dat niet alleen naar individuele aminozuren kijkt, maar naar de relaties tussen alle aminozuren tegelijk. Een systeem dat leert van de evolutie, van miljoenen bekende structuren, van de patronen die de natuur zelf gebruikt.

De virtuele CASP14-conferentie begint. Wetenschappers loggen in vanuit hun thuiskantoren, hun laboratoria, hun keukens. Het is november tweeduizendtwintig, de wereld zit midden in de coronapandemie. Maar wat er op het scherm verschijnt, doet de crisis even vergeten. De organisatoren presenteren de resultaten. Team voor team. Score voor score. En dan verschijnt AlphaFold. De grafiek is absurd. Waar andere teams scoren tussen de vijftig en de tachtig op de GDT-schaal, scoort AlphaFold tweeënnegentig komma vier. Een score van negentig wordt informeel beschouwd als gelijkwaardig aan experimentele methoden. AlphaFold overschrijdt die drempel ruimschoots. En niet voor één eiwit. Voor bijna allemaal. De chatfuncties van de conferentie exploderen. Wetenschappers typen in hoofdletters. Anderen zetten hun camera aan, hun gezichten een mengeling van ongeloof en euforie. John Moult, de oprichter van CASP, spreekt de woorden uit die de wereld over zullen gaan. Dit is een grote doorbraak. In zekere zin is het probleem opgelost.

De reacties komen snel. Andrei Lupas, directeur van het Max Planck Instituut voor Ontwikkelingsbiologie in Tübingen, zit achter zijn scherm en begrijpt onmiddellijk wat hij ziet. Dit zal de geneeskunde veranderen, zegt hij. Het zal onderzoek veranderen. Het zal bio-engineering veranderen. Het zal alles veranderen. Janet Thornton, directeur emeritus van het European Bioinformatics Institute, kijkt naar dezelfde cijfers. Ze heeft haar hele carrière aan eiwitstructuren gewijd. Dit is een probleem waarvan ik begon te denken dat het niet in mijn leven zou worden opgelost, zegt ze. Venki Ramakrishnan, Nobelprijswinnaar en een van de meest gerespecteerde structurele biologen ter wereld, noemt het een verbluffende vooruitgang. Binnen uren verschijnen de eerste nieuwsberichten. The Guardian publiceert om twaalf uur eenenveertig Eastern Standard Time. De kop liegt er niet om. DeepMind lost een vijftig jaar oud probleem in de biologie op.

Die avond publiceert DeepMind een blogpost waarin het team zijn prestatie beschrijft. Bescheiden, technisch, maar met een ondertoon van trots. Ze weten wat ze hebben bereikt. In de weken die volgen, wordt duidelijk dat dit geen eenmalige stunt is. AlphaFold voorspelt structuren die experimentele biologen vervolgens bevestigen. Het systeem werkt. DeepMind kondigt aan dat het AlphaFold beschikbaar zal maken voor de wetenschappelijke gemeenschap. In juli tweeduizendeenentwintig publiceren Hassabis, Jumper en hun team de volledige methodologie in het tijdschrift Nature. Tegelijkertijd lanceren ze, in samenwerking met het European Bioinformatics Institute, de AlphaFold Protein Structure Database. Gratis toegankelijk voor iedereen. Tegen januari tweeduizendvierentwintig bevat de database structuren voor bijna elk bekend eiwit: tweehonderdveertien miljoen voorspellingen. Wat decennia zou kosten met experimentele methoden, is nu beschikbaar met een muisklik.

Het eiwitvouwingsprobleem was meer dan een wetenschappelijke puzzel. Het was een test voor de grenzen van menselijk begrip. Duizenden onderzoekers hebben er hun hele loopbaan aan gewijd, zonder het ooit opgelost te zien. De natuur vouwt een eiwit in milliseconden. Computers hadden er generaties voor nodig. CASP moest het veld vooruitduwen. Door competitie, door transparantie, door eerlijke vergelijking. Dat werkte, maar het werkte langzaam. Tot kunstmatige intelligentie het speelveld veranderde. DeepMind had eerder al laten zien wat neurale netwerken konden. Met AlphaFold 2 richtten ze diezelfde kracht op een probleem dat niet alleen intellectueel uitdagend was, maar ook praktisch relevant.

De gevolgen reiken verder dan de academische wereld. Farmaceutische bedrijven beginnen AlphaFold te gebruiken om geneesmiddelen sneller te ontwikkelen. Als je weet hoe een ziekteveroorzakend eiwit eruitziet, kun je moleculen ontwerpen die er precies op passen. Als een sleutel in een slot. Onderzoekers gebruiken het systeem om te begrijpen hoe virussen cellen binnendringen, hoe bacteriën resistentie ontwikkelen, hoe kanker groeit. In tweeduizendvierentwintig ontvangen Demis Hassabis en John Jumper de Nobelprijs voor Scheikunde. Ze delen de prijs met David Baker, een pionier in het ontwerpen van geheel nieuwe eiwitten. Het is een erkenning die de wetenschappelijke wereld zelden zo snel toekent. Normaal gesproken wachten Nobelprijzen decennia. Maar de impact van AlphaFold is zo onmiddellijk, zo fundamenteel, dat het comité niet wilde wachten.

Er zijn kanttekeningen. AlphaFold voorspelt statische structuren, geen beweging. Niet de route die een eiwit aflegt terwijl het zich vouwt, niet de reeks toestanden die het onderweg aanneemt, en niet hoe die verschuiven onder invloed van mutaties, ligandbinding of een veranderende omgeving. De oorspronkelijke AlphaFold 2 had bovendien moeite met eiwitcomplexen en neigde naar ongebonden toestanden. Experimentele methoden blijven cruciaal voor het valideren van voorspellingen en voor het vastleggen van hoe een molecuul daadwerkelijk bindt. Het vervangt experimentele biologie niet. Het versnelt haar. Maar zelfs met die beperkingen blijft dertig november tweeduizendtwintig een waterscheiding. Een moment waarop kunstmatige intelligentie bewees dat zij niet alleen spelletjes kan winnen, maar echte wetenschappelijke problemen kan oplossen. Problemen die generaties menselijke onderzoekers tevergeefs probeerden te kraken. Vijftien minuten. Dat was alles wat het kostte om een halve eeuw frustratie te beëindigen. Om een grafiek te tonen die de wereld veranderde. Om te bewijzen dat de code van het leven niet langer onleesbaar was.

Even tussendoor. Vind je dit een interessante podcast? Abonneer je dan via Spotify, Apple Podcasts of waar je ook luistert. En heb je een vraag, opmerking of suggestie voor een aflevering? Mail ons: 15minuten@doorzetters.net.

Wat als DeepMind had gefaald? Wat als AlphaFold 2 net zo marginaal had gewonnen als zijn voorganger? De kans is groot dat het eiwitvouwingsprobleem nog jaren onopgelost was gebleven. Andere teams werkten aan vergelijkbare benaderingen, maar niemand kwam in de buurt van de scores die AlphaFold behaalde. Zonder deze doorbraak zouden farmaceutische bedrijven nog steeds maanden wachten op experimentele structuren. Zouden onderzoekers nog steeds raden naar de vorm van eiwitten die ziekten veroorzaken. Zou de belofte van gepersonaliseerde geneeskunde nog steeds een verre droom zijn. Maar er is ook een andere vraag. Wat als DeepMind zijn bevindingen niet had gedeeld? Wat als de code en de database achter een betaalmuur waren verdwenen? De beslissing om AlphaFold open te stellen, om de wetenschap te laten profiteren zonder winstoogmerk, was niet vanzelfsprekend. Het was een keuze. Een keuze die de impact van dit beslissende kwartier vermenigvuldigde.

Dertig november tweeduizendtwintig. Duizenden schermen. Honderden wetenschappers. Eén getal dat alles verandert. In laboratoria over de hele wereld staren biologen naar een grafiek die niet zou moeten bestaan. Tweeënnegentig komma vier. De code van het leven, eindelijk leesbaar. De natuur had vijftig jaar voorsprong. Een computer haalde haar in.

Dit was Het Beslissende Kwartier, vijftien minuten die alles veranderden. Mijn naam is Julius van Rossum. Er is altijd een volgend beslissend kwartier.